Péptidos mitocondriales: guía completa de MOTS-c y SS-31

¿Qué son los péptidos mitocondriales y de longevidad?

Bajo la etiqueta de «péptidos de longevidad» circulan cuatro moléculas muy distintas que comparten un mismo argumento: el envejecimiento se acompaña de un déficit de energía celular, y la mitocondria sería el lugar donde intervenir¹⁰. MOTS-c y la humanina son péptidos codificados en el propio ADN mitocondrial¹². SS-31 (elamipretida) es un tetrapéptido sintético diseñado para unirse a la membrana mitocondrial interna¹⁰¹². El epitalón es un tetrapéptido sintético inspirado en un extracto de glándula pineal²⁶. Y el NAD+ no es un péptido sino un dinucleótido, una coenzima cuyos niveles bajan con la edad y que se intenta reponer con precursores o con infusiones¹⁹²⁴.

Esta guía reúne lo esencial de cada uno: el mecanismo de acción, lo que se ha medido en humanos, cómo se comparan entre sí, lo que se sabe de seguridad y de calidad del producto, y las preguntas que siguen abiertas. Para una lectura crítica más breve de los cuatro juntos, vea Epitalón, MOTS-c, NAD+ y SS-31: longevidad entre la promesa y la prueba.

La diferencia que más le importa al médico es el nivel de evidencia. Solo uno de los cuatro, la elamipretida, tiene una aprobación regulatoria, y es para una enfermedad mitocondrial genética rara, no para el envejecimiento¹¹. El resto se apoya sobre todo en estudios celulares y en animales, en ensayos humanos pequeños y en criterios de valoración bioquímicos más que clínicos⁸²⁴²⁶.

Péptidos derivados de la mitocondria: de la humanina a MOTS-c

La mitocondria conserva un genoma propio y pequeño, y durante décadas se pensó que solo codificaba componentes de la cadena respiratoria y su maquinaria de traducción. En 2001, un cribado funcional identificó la humanina, un polipéptido corto que, en cultivo, anulaba la muerte de neuronas causada por varios genes de Alzheimer familiar y por el beta-amiloide¹. Después se describió que la humanina está codificada en la región del ARN ribosómico 16S del ADN mitocondrial, y una búsqueda in silico encontró en esa misma región seis péptidos más, llamados SHLP (small humanin-like peptides)³.

En ese trabajo, SHLP2 y SHLP3 redujeron la apoptosis y la generación de especies reactivas de oxígeno in vitro; en estudios de clamp hiperinsulinémico-euglucémico, SHLP2 infundido en el cerebro aumentó la captación de glucosa y suprimió la producción hepática de glucosa; y los niveles circulantes de SHLP2, como los de la humanina, bajaban con la edad³. Es la base de la idea de que algunos péptidos mitocondriales funcionan como señales metabólicas que se pierden al envejecer.

En 2015, el grupo de Pinchas Cohen y Changhan Lee describió MOTS-c, un péptido de 16 aminoácidos codificado por un marco de lectura corto dentro del ARNr 12S mitocondrial². Su órgano diana principal parece ser el músculo esquelético: inhibe el ciclo del folato y la síntesis de novo de purinas, lo que activa la AMPK, y en ratones evitó la resistencia a la insulina asociada a la edad y a la dieta rica en grasa, así como la obesidad inducida por la dieta².

En 2018 el mismo grupo mostró que, ante estrés metabólico, MOTS-c se desplaza al núcleo de forma dependiente de AMPK, regula un amplio conjunto de genes con elementos de respuesta antioxidante e interactúa con factores de transcripción como NRF2⁴. Es el argumento central del campo: la mitocondria no solo produce energía, también envía señales que modifican la expresión de genes nucleares⁴. El detalle de estos mecanismos está en MOTS-c y los péptidos mitocondriales: lo que se sabe y dónde termina la evidencia.

MOTS-c en humanos: ejercicio, genética y un análogo en fase 1

Los datos humanos sobre MOTS-c son, sobre todo, observacionales. En el estudio de 2021 publicado en Nature Communications, el ejercicio aumentó la expresión de MOTS-c endógeno en el músculo esquelético y en la circulación de personas; en cambio, la mejora de la capacidad física con MOTS-c administrado, incluido un tratamiento intermitente iniciado a una edad muy avanzada, se observó en ratones⁵. Varios autores de esta línea de investigación declararon ser consultores y accionistas de CohBar, la empresa que desarrollaba análogos de MOTS-c⁴⁵.

La genética aporta otra pista. La variante m.1382A>C, propia de poblaciones del noreste de Asia, se encuentra en la secuencia que codifica MOTS-c y se propuso como uno de los posibles mecanismos detrás de la longevidad excepcional en Japón⁶. Un análisis posterior mostró que esa variante cambia un aminoácido del péptido (K14Q); en un metaanálisis de tres cohortes con 27.527 personas, los hombres portadores del alelo C tenían una prevalencia mayor de diabetes tipo 2, y en ratones el MOTS-c con la sustitución K14Q perdió el efecto sobre el peso y la tolerancia a la glucosa⁷. Es uno de los pocos datos humanos que sugieren un papel causal, aunque indirecto.

El único dato de intervención en humanos procede de CB4211, un análogo de MOTS-c, no del péptido nativo. Según los resultados preliminares que la empresa difundió en 2021, la fase 1a incluyó a 65 adultos sanos y la fase 1b a 20 adultos con obesidad e hígado graso no alcohólico durante cuatro semanas. En la fase 1b, la ALT bajó 21 % frente a una subida de 4 % con placebo, la AST bajó 28 % frente a 11 % y la glucosa bajó 6 % frente a 0 %; la grasa hepática medida por resonancia bajó de forma parecida en ambos grupos (−5,03 frente a −4,88 puntos porcentuales), y para el peso solo se informó una tendencia a la baja, sin cifras⁸. El evento adverso más frecuente fueron reacciones en el sitio de inyección⁸. Es un comunicado de empresa, no un artículo revisado por pares.

Medir MOTS-c tampoco es trivial. Un laboratorio de control antidopaje validó un método por cromatografía líquida y espectrometría de masas, con un límite de detección de 100 pg/mL, y al compararlo con un ELISA comercial encontró diferencias considerables en los niveles medidos⁹. Esto obliga a leer con cautela los estudios que comparan concentraciones circulantes de MOTS-c entre grupos de pacientes o antes y después de una intervención.

SS-31 (elamipretida): mecanismo y el único fármaco aprobado del grupo

SS-31 pertenece a los péptidos Szeto-Schiller, diseñados para concentrarse de forma selectiva en la membrana mitocondrial interna¹⁰. Se une a la cardiolipina, el fosfolípido característico de esa membrana, mediante interacciones electrostáticas e hidrofóbicas; así impide que la cardiolipina convierta al citocromo c en una peroxidasa, conserva su función de transportador de electrones, protege la estructura de las crestas y favorece la fosforilación oxidativa¹⁰. El síndrome de Barth, causado por defectos en el gen TAZ que alteran la cardiolipina, es el modelo clínico más directo de ese mecanismo¹².

Su desarrollo clínico es el más extenso del grupo y también el más instructivo, porque incluye varios resultados negativos:

• Síndrome de Barth (TAZPOWER): en la fase cruzada controlada con placebo, con 12 pacientes, no se alcanzó ninguno de los dos criterios principales; en la extensión abierta, la prueba de marcha de 6 minutos mejoró 95,9 m a las 36 semanas¹² y 96,1 m acumulados a las 168 semanas en los 8 pacientes que llegaron a esa visita, con reacciones en el sitio de inyección como evento adverso más frecuente¹³.
• Miopatía mitocondrial primaria (MMPOWER-3): 218 participantes aleatorizados durante 24 semanas; no se cumplieron los criterios principales (diferencia en la marcha de 6 minutos de −3,2 m frente a placebo; p = 0,69), aunque el fármaco fue bien tolerado¹⁴.
• Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: una infusión única redujo los volúmenes del ventrículo izquierdo en la cohorte de dosis más alta al final de la infusión¹⁵, pero en PROGRESS-HF, con 71 pacientes durante 28 días, no mejoró el volumen telesistólico a las 4 semanas¹⁶.
• Infarto con elevación del ST (EMBRACE STEMI): la forma intravenosa fue segura y bien tolerada, pero no redujo el tamaño del infarto medido por CK-MB¹⁷.
• Atrofia geográfica por degeneración macular (ReCLAIM-2): 176 pacientes durante 48 semanas; no alcanzó sus criterios principales, aunque se asoció con una menor degradación de la zona elipsoide, un marcador sustituto del daño de los fotorreceptores¹⁸.

Con ese historial, el 19 de septiembre de 2025 la FDA otorgó aprobación acelerada a la elamipretida (Forzinity) para el síndrome de Barth en pacientes de al menos 30 kg, sobre la base de la mejora de la fuerza de los extensores de la rodilla, y exigió un ensayo confirmatorio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo¹¹. Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones leves a moderadas en el sitio de inyección, y la agencia señaló que también se han notificado reacciones graves¹¹. Es una aprobación para una enfermedad genética rara del metabolismo de la cardiolipina, no para el envejecimiento ni para el rendimiento físico. Más detalle en SS-31 (elamipretida): el péptido mitocondrial que llegó a la FDA.

NAD+: lo que miden los ensayos con precursores e infusiones

El NAD+ es una coenzima central del metabolismo energético y el sustrato de enzimas como las sirtuinas. En modelos experimentales, la expresión y la actividad de la NADasa CD38 aumentan con la edad y son necesarias para el descenso de NAD y la disfunción mitocondrial asociados al envejecimiento; CD38 es además la principal enzima que degrada in vivo el precursor mononucleótido de nicotinamida (NMN)¹⁹. Por eso la estrategia más estudiada no es administrar NAD+ directamente, sino precursores: el ribósido de nicotinamida (NR) y el NMN.

Los ensayos en humanos muestran que los precursores elevan el NAD+ y se toleran bien. En un ensayo cruzado aleatorizado de 2 × 6 semanas en adultos sanos de mediana edad y mayores, el NR fue bien tolerado y estimuló el metabolismo del NAD+; los autores propusieron estudiar la presión arterial y la rigidez arterial en ensayos futuros²⁰. En mujeres posmenopáusicas con prediabetes y sobrepeso u obesidad, 10 semanas de NMN aumentaron la sensibilidad muscular a la insulina medida con clamp hiperinsulinémico-euglucémico²¹. En NADPARK, con 30 pacientes con enfermedad de Parkinson recién diagnosticada, el NR durante 30 días fue bien tolerado y elevó el NAD cerebral de forma significativa pero variable²².

El problema es el paso de la bioquímica a la clínica. Una revisión sistemática de 2026 reunió 113 estudios, 33 de ellos de intervención en humanos (28 aleatorizados): los precursores orales mostraron de forma constante un efecto sobre los metabolitos del NAD, pero los efectos funcionales, metabólicos y vasculares fueron heterogéneos y a menudo nulos, y no encontró ningún ensayo con desenlaces clínicos de NAD+ intravenoso o intramuscular para antienvejecimiento o bienestar²⁴. Un metaanálisis de 2025 concluyó que la evidencia actual no respalda el NMN ni el NR para preservar la masa y la función muscular en adultos con una edad media superior a 60 años²⁵.

Sobre las infusiones, el dato farmacocinético más citado es un estudio piloto de 6 horas: durante las primeras 2 horas no cambiaron el NAD+ plasmático ni sus metabolitos, lo que indica que el NAD+ infundido se retira del plasma de forma rápida y completa, y después aparecieron en la orina NAD+ y metilnicotinamida²³. El análisis completo está en NAD+ en humanos: precursores, infusiones y lo que miden los ensayos.

Epitalón: telomerasa, melatonina y el programa de Khavinson

El epitalón (Ala-Glu-Asp-Gly) es un tetrapéptido sintetizado a partir de la composición de aminoácidos de la epitalamina, un extracto de glándula pineal bovina²⁶. Una revisión de 2025 resume 25 años de estudios in vitro, in vivo e in silico, con efectos descritos sobre la síntesis de melatonina, los niveles de ARNm de interleucina 2 y la actividad de enzimas como la telomerasa, pero advierte que no está claro si esos son sus únicos mecanismos y que los estudios fisicoquímicos y estructurales del péptido son escasos²⁶.

El hallazgo que lo hizo famoso es de 2003: en fibroblastos fetales humanos sin telomerasa, el epitalón indujo la expresión de la subunidad catalítica, la actividad de la enzima y el alargamiento de los telómeros²⁷. En ratonas SHR tratadas de por vida, 54 por grupo, no cambió la vida media, pero aumentó 13,3 % la vida del último 10 % de supervivientes y 12,3 % la vida máxima, sin modificar la incidencia total de tumores espontáneos²⁸. En humanos, el dato más citado es un estudio aleatorizado de 12 años con epitalamina, es decir, con el extracto y no con el tetrapéptido, en adultos mayores con enfermedad coronaria: la mortalidad fue 28 % menor en el grupo tratado²⁹.

Los estudios clínicos y en animales citados proceden del mismo grupo de investigación que desarrolló el péptido, encabezado por Vladimir Khavinson²⁷²⁸²⁹. Una confirmación independiente llegó en 2025, pero en células: un laboratorio británico observó un alargamiento de los telómeros dependiente de la concentración en células epiteliales y fibroblastos normales, mediante aumento del ARNm de hTERT y de la actividad de la telomerasa³⁰. La historia completa está en Epitalón: el programa de Khavinson, la telomerasa y lo que falta replicar.

MOTS-c, SS-31, NAD+ y epitalón: cómo se comparan

• MOTS-c: péptido endógeno de 16 aminoácidos codificado en la mitocondria; actúa sobre el eje folato-purinas-AMPK y como señal nuclear²⁴. Evidencia humana: datos observacionales con ejercicio y genética, y un análogo (CB4211) en fase 1 con resultados no publicados en revista⁵⁷⁸.
• SS-31 (elamipretida): tetrapéptido sintético que se une a la cardiolipina¹⁰. Evidencia humana: varios ensayos aleatorizados, la mayoría negativos en su criterio principal^14161718; aprobación acelerada solo para el síndrome de Barth¹¹.
• NAD+: coenzima, no péptido¹⁹. Evidencia humana: decenas de ensayos con precursores orales que confirman la elevación de NAD+, con beneficios clínicos inconsistentes; las infusiones carecen de ensayos de desenlaces²³²⁴.
• Epitalón: tetrapéptido sintético inspirado en un extracto pineal²⁶. Evidencia: telomerasa in vitro²⁷³⁰ y vida máxima en ratones²⁸; los datos humanos son con el extracto y de un solo grupo²⁹.
• Humanina y SHLP: péptidos mitocondriales endógenos con efectos citoprotectores y metabólicos en células y animales; sin ensayos de intervención en humanos citados en esta guía¹³.

Ordenados por la solidez de la evidencia humana, el primer lugar es para la elamipretida en una indicación rara y concreta, seguida de los precursores de NAD+ con muchos ensayos pequeños de corta duración; MOTS-c y el epitalón quedan detrás, con una base biológica interesante pero con muy pocos datos clínicos controlados^1124829.

Seguridad, efectos adversos y calidad del producto

El perfil de seguridad mejor conocido es el de la elamipretida, porque es el único con ensayos de fase 3 y una ficha técnica: las reacciones en el sitio de inyección fueron el evento adverso más frecuente en la extensión de 168 semanas y en la aprobación, y en MMPOWER-3 la mayoría de los eventos fueron leves a moderados¹¹¹³¹⁴. Los precursores orales de NAD+ se han tolerado en general bien durante semanas a meses²⁰²⁴. Del análogo de MOTS-c solo se conocen cuatro semanas de exposición, con reacciones locales como evento más frecuente⁸.

El epitalón carece de ensayos modernos de seguridad. La pregunta teórica más relevante es la telomerasa: activarla en células somáticas es el mecanismo propuesto²⁷, y en el estudio independiente de 2025 el epitalón también alargó los telómeros de dos líneas celulares de cáncer de mama, en ese caso a través del mecanismo alternativo ALT³⁰. En ratonas tratadas de por vida no aumentó la incidencia total de tumores²⁸, pero los datos humanos de seguridad a largo plazo con el tetrapéptido no existen en la literatura citada.

La calidad del producto condiciona cualquier resultado. La mayoría de los péptidos se fabrican por síntesis en fase sólida, que puede generar impurezas por deleción o inserción de aminoácidos, racemización, aductos de grupos protectores, oxidación, dímeros y oligómeros, contraiones como el trifluoroacetato y contaminación con péptidos ajenos cuando faltan buenas prácticas de fabricación; a esto se suman productos de degradación como la formación de dicetopiperazina, piroglutamato o succinimida³¹. Estas impurezas pueden llevar a conclusiones erróneas incluso en estudios de laboratorio³¹. En el caso de MOTS-c, el método antidopaje tuvo que incluir metabolitos y dos productos de oxidación del péptido⁹. Cómo verificar pureza e identidad se explica en Cómo leer el certificado de análisis de un péptido, y la conservación en Estabilidad de los péptidos: del polvo liofilizado al vial reconstituido.

Preguntas abiertas sobre los péptidos de longevidad

• ¿Reproduce MOTS-c administrado en humanos lo observado en ratones? Hace falta un ensayo aleatorizado publicado, con el péptido nativo o un análogo⁵⁸.
• ¿Miden bien los ELISA comerciales el MOTS-c circulante? Las diferencias con la espectrometría de masas sugieren que no siempre⁹.
• ¿Se traduce la mejora de la fuerza de rodilla con elamipretida en beneficio funcional? Es lo que debe demostrar el ensayo confirmatorio¹¹.
• ¿Produce la elevación del NAD+ algún beneficio clínico duradero, y qué aporta la vía intravenosa frente a la oral? Por ahora no hay ensayos de desenlaces con infusiones²³²⁴.
• ¿Se replican de forma independiente los resultados clínicos del epitalón, y es segura la activación de la telomerasa a largo plazo?²⁶³⁰
• ¿Modifica la genética mitocondrial la respuesta a estos péptidos, como sugiere la variante K14Q de MOTS-c?⁷